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    毕洪凯团队揭示了天然产物金黄霉素A抗“超级细菌”MRSA持留菌的多靶点新机制
    发布时间:2023-09-11 11:22:55      浏览次数:1273次
        金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是医院感染最常见的病原体,也已成为全球主要的公共卫生威胁之一。随着“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球(MRSA)的快速传播,越来越多对临床抗MRSA最后一道防线—万古霉素和达托霉素有耐药性的MRSA新菌株被分离,治疗金黄色葡萄球菌感染变得愈发困难,因此迫切需要具有新作用模式(MoAs)的抗生素,抵抗抗生素耐药性的问题。
        近日,来自南京医科大学的毕洪凯研究团队在Science Advances上发表了题为Killing of Staphylococcus aureus persisters by a multi-target natural product chrysomycin A 的研究论文。该论文发现了天然产物金黄霉素A(ChryA)是一种快速有效的杀菌剂,可以迅速有效杀死MRSA持留菌,并能够破坏MRSA菌生物膜,此外还首次揭示了ChryA的多靶点作用机制,是一种有潜力的候选抗生素。
        金黄霉素A(chrysomycin A,ChryA)是一种多环芳烃类天然产物,该研究首先发现ChryA对MRSA及标准和临床耐药的多种金葡菌有显著的体外抗菌效果,不仅可以迅速有效杀死持留菌,还可以抑制生物膜形成和破坏已形成的生物膜。ChryA的这种独特的抗金黄色葡萄球菌效果可能会增加对顽固性金葡感染治疗的疗效,根除生物膜感染,缩短抗生素的治疗持续时间等前景和潜力。
        该研究随后进行了体内药效学评价,结果显示ChryA在小鼠皮内感染模型中具有显著的抗MRSA菌的效果,可以降低细菌定植,促进伤口愈合。此外,先前有研究表明,ChryA在小鼠腹膜内应用中具有非常低的毒性,并且可以降低促炎因子的水平,这也为后续ChryA的体内治疗应用提供了研究基础。 

        在机制研究中,作者验证了两个参与肽聚糖前体和赖氨酸生物合成的靶标GlmU和DapD,通过体内实验、体外酶学和分子结合实验(MST)证实,ChryA体内可结合GlmU和DapD蛋白,作为他们共同底物乙酰辅酶A的竞争性抑制剂。与此同时,GlmU和DapD的单氨基酸突变蛋白过表达菌株和GlmU和DapD的单氨基酸点突变菌株体现出比WT菌株更显著的ChryA抗性,体外实验也证实了单氨基酸突变可降低靶点蛋白与ChryA结合能力。外源添加靶点相关的代谢产物可以赋予金黄色葡萄球菌对ChryA的抗性。


    图 ChryA作用机制模式图


        综上所述,ChryA具有多靶点的作用模式,能够通过竞争性抑制GlmU和Dapd靶向金黄色葡萄球菌细胞壁肽聚糖前体及赖氨酸合成途径,有希望为MRSA感染提供新的治疗策略。
        南京医科大学基础医学院病原生物学系毕洪凯教授为该论文的通讯作者,江苏省微生物学会青委会委员、南京医科大学基础医学院病原生物学系贾佳副教授和硕士毕业生郑明昕、张重文为该论文的第一作者。


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